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La ferroquine : molécule antipaludique découverte dans un laboratoire de l’UFR de Chimie



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Résumé de la vidéo

 Ferroquine, molécule antipaludique découverte dans un des laboratoires de l'UFR de Chimie

 

Au milieu des années 90, le laboratoire de synthèse organométallique, sous l'impulsion du Pr. Jacques Brocard, a découvert un nouveau médicament antipaludique nommé Ferroquine (FQ, SSR97193). L’idée était de trouver une molécule différente de celles jusqu’alors utilisées, plus active et ne présentant pas leurs inconvénients. Dans ce but, nombre de travaux avaient été et sont encore consacrés à la recherche de nouvelles molécules purement organiques. La similarité entre certains mécanismes de résistance du parasite responsable du paludisme avec ceux des cellules cancéreuses et l’ignorance, à cette époque du mécanisme précis de résistance à la chloroquine (antipaludique le plus utilisé), ont confortés les chercheurs Dr Lucien Maciejewski, Dr Christophe Biot en collaboration avec Dr Daniel Dive (Inserm U 1019) à appliquer une stratégie innovante aux principales classes d’antipaludéens. Parmi plus de cent molécules synthétisées et testées, la ferroquine (SSR97193) s’est très vite imposée comme le « candidat médicament » idéal.

Le brevet, déposé par l’Université de Lille1, sur les antipaludiques organométalliques a abouti à un développement industriel avec la société Sanofi-Aventis. Après des essais de Phase I, puis de Phase II au Gabon, qui se sont avérés satisfaisants sur des patients adultes atteints de paludisme simple, une nouvelle campagne, incluant plus de 400 adultes adolescents et enfants atteints de paludisme simple et concernant 8 pays d’Afrique, a été lancée en octobre 2009.

Outre la validation de la ferroquine en tant qu’antipaludique nouveau, notre préoccupation a été de comprendre le mécanisme d’action qui confère à la ferroquine (SSR97193) son intérêt. Pour cela, nous avons développé au laboratoire et au travers de collaborations nationales et internationales une recherche transversale à l’interface de la chimie (expérimentale et théorique), de la biologie-biochimie et de la biophysique.

Tout d’abord, il a été possible d’établir un parallèle entre les mécanismes d’action de la chloroquine et de la ferroquine : ces molécules exerceraient leur action en interférant avec le processus de détoxification de l’hème par le parasite. Lors de la phase érythrocytaire, le parasite se développe à l’intérieur des globules rouges (GR) humains. Il dégrade alors l’hémoglobine (constituant majeur des GR) non seulement pour se fournir en acides aminés, mais aussi pour se faire de la place afin de favoriser sa croissance et sa division. L’hème libéré lors de ce processus est dangereux pour le parasite à cause de son pouvoir oxydant puissant. Plasmodium est capable de provoquer une biominéralisation de l’hème en hémozoïne, dont le dimère inactif est le résultat de ce processus de détoxification.

L’étude des paramètres physicochimiques (lipophilie et basicité) des molécules étudiées, a mis en évidence leurs propriétés d'accumulation sélective dans l'hématie parasitée suggérant une localisation préférentielle dans la vacuole digestive où s’effectue la biominéralisation de l’hème. Une triple approche couplant des méthodes biophysiques (RMN, RPE, voltamétrie cyclique), biochimiques et biologiques (association à l’hématine, test d’inhibition de la formation de la β-hématine, ultrastructure) et de modélisation moléculaire (calculs quantiques, DFT et docking), nous a permis d’établir l’action inhibitrice de la ferroquine sur l’hémozoïne à un niveau moléculaire. De façon tout à fait originale, la ferroquine pourrait également agir, via la chimie du ferrocène, en générant (directement ou indirectement) des radicaux libres. Cette production serait létale pour le parasite, ces radicaux étant connus pour engendrer de graves dommages sur toutes les molécules biologiques, en particulier la peroxidation extensive des acides gras polyinsaturés présents dans les membranes.

Ces résultats sont disponibles en ligne sur le site de la revue ACS Chemical Biology.

The Antimalarial Ferroquine: Role of the Metal and Intramolecular Hydrogen Bond in Activity and Resistance.
Dubar F, Egan TJ, Pradines B, Kuter D, Ncokazi KK, Forge D, Paul JF, Pierrot C, Kalamou H, Khalife J, Buisine E, Rogier C, Vezin H, Forfar I, Slomianny C, Trivelli X, Kapishnikov S, Leiserowitz L, Dive D, Biot C.
DOI: 10.1021/cb100322v